多肽药物也称为多肽激素，指各种具有生物活性的多肽。多肽药物在临床上的应用越来越广泛，临床上常用的多肽剂型主要是液体注射剂和冻干粉针剂。由于此类药物在体内容易降解，半衰期较短，必须频繁给药，这给患者带来不变。因此，相应的制剂及给药方式及吸收途径是值得研究的方面。以下简单介绍一些药物吸收途径的研究进展。
一、 肽药物的性状
多肽药物的稳定性，体内半衰期较短，这和多肽药物药物本身的结构有关，也和药物
的给药方式和吸收的途径有关。
1、给药方式和吸收途径的原因：如经消化系统给药，若肝门静脉系统的血药浓度最高，大量的药物将被肝脏灭活，失去药理作用，造成血中的有效浓度下降，半衰期变短。
1、 1多肽药物自身的原因
1、1、1脱酰胺反应：在脱酰胺反应中，Asn/Gln残基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应，与环境条件和多肽的结构有关。提高PH值、升高温度都将有利于脱酰胺反应的进行。在-Asn-Glu-结构中的酰胺基团更易水解，位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。
1、1、2氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有两种，一是溶液中有过氧化物的污染，二是多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中，Met、Cys和His、Tyr等最易氧化。氧分压、温度和缓解溶液对氧化都有影响。
1、1、3水解：多肽中的肽键易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。
1、1、4形成错误的二硫键：多肽药物几乎都有二硫键，二硫键对于多肽药物生物活性是至关重要的。二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键，导致三维结构改变和活性丧失。
1、1、5消旋：除Gly外，所有氨基酸残基的a碳原子都是手性的，易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。
1、1、 6变性、吸附、聚集或沉淀：变性一般都是与三维结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常中间体的溶解度低，易于聚集，形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。蛋白质的表面吸附是其储存、使用过程中遇到的另一个问题，如IL-2在进行灌注时会吸附在管道表面，造成活性损失。
二、 多肽药物的给药和吸收途径
吸收是指药物透过人体的皮肤或粘膜进入到组织间隙，经毛细血管或毛细淋巴管回流到血液循环的过程。因给药部位不同，造成药物吸收过程和进入进入循环后流经的脏器也不同。这是药物制备要考虑的重要方面。
1、静脉注射药：静脉注射药则直接进入血液循环，但是药物需要经肺循环和体循环动脉到达靶部位而发挥作用。
2、口服给药：口服给药是最受人们欢迎的给药途径，多肽类药物也不例外。但是正常情况下，大多数肽类药物很少或不能经胃肠道吸收。其主要原因有：（1）多肽分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障；（2）胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可降解多肽；（3）吸收后易被肝脏消除；（4）存在化学和构象不稳定问题。目前研究的重点放在克服前两个障碍，既如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。使用吸收促进剂来提高生物膜通透性是目前研究中采用的主要方法。大量研究还表明吸收促进剂具有多肽特异性。提高生物膜通透性的其它方法还有：（1）多肽与VB12连接，通过受体介导吸收；（2）用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性。克服多肽口服吸收酶的途径有：（1）用PEG修饰多肽，抵抗酶解（2）使用酶抑制剂；（3）应用微粒制剂；（4）应用纳粒制剂（5）应用生物粘附性颗粒。直径为100nm的PEG纳粒在肠道中能大部分被吸收，突破酶障和膜障。
3、直肠给药：有研究在5-甲氧基水杨酸钠存在下，胰岛素由直肠吸收后到达大循环的途径。直肠给药后切开胸导管取淋巴管，测定淋巴液和血中胰岛素，与具有完整胸导管时比较，血中胰岛素量降低很多，而淋巴液中含量甚高，证明胰岛素在直肠吸收后主要经淋巴系统进入血液循环。
4、鼻腔给药：鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔粘膜上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较大，毛细血管内皮具有空隙。所有毛细血管的基底膜呈漏孔状。小静脉内膜虽完整，但其基底膜以及平滑肌细胞呈高度多孔性。药物可以有两种方式穿过粘膜，一是通过水溶性细胞间隙；二是通过粘膜中的脂质载体通道。由于细胞间隙的直径一般为0.4-0.8nm，只有直径大于0.7nm的生物分子不能自由通过细胞间隙。这具有较高的渗透性利于药物吸收，药物可直接进入血液循环，避免肝脏首过效应与胃肠道相比，鼻腔粘膜处的PH值和酶对多肽、蛋白质破坏性要小，低分子量的药物及易被吸收进入血液循环。对分子量教大的多肽，如降钙素、胰岛素等，在合适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药法和喷雾给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。
5、肺部给药：肺的吸收表面积有140m2，血流量达5000ml/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应。肺泡壁比毛细血管壁通透性好。
6．眼部给药：眼结膜含有丰富的毛细血管网和丰富的毛细淋巴管网，眼部给药与皮下和肌肉注射一样吸收迅速，可以避免肝脏首过效应，眼组织与其它组织或器官相比，对于免疫反应更不敏感。
7、注射给药：皮下组织和肌肉组织中，含有丰富的毛细血管网，皮下或肌肉给药可以经此途径进入血液循环系统。但是多肽药物经淋巴系统吸收是一个崭新的课题。
8、口服给药，采用舌下含化和口腔粘膜方式。多肽药物可通过口腔粘膜吸收进入毛细血管或毛细淋巴管而发挥作用，药物可以避免开肝脏的首过效应，但缺乏形态学证据。
人们对于多肽类药物的给药途径，进行深入的研究。有些技术还不能达到治疗需要的血液浓度，有的在释放、吸收方面还存在较大问题，如制法简单的片剂，其缺点是剂量较大。基因工程多肽药物在未来将是多肽药物进入实际应用的最活跃领域。随着多肽给药方式和吸收途径的研究进展，这将是一个很有前景的产业。
多肽药物的稳定性，体内半衰期较短，这和多肽药物药物本身的结构有关，也和药物
的给药方式和吸收的途径有关。
1、给药方式和吸收途径的原因：如经消化系统给药，若肝门静脉系统的血药浓度最高，大量的药物将被肝脏灭活，失去药理作用，造成血中的有效浓度下降，半衰期变短。
1、 1多肽药物自身的原因
1、1、1脱酰胺反应：在脱酰胺反应中，Asn/Gln残基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应，与环境条件和多肽的结构有关。提高PH值、升高温度都将有利于脱酰胺反应的进行。在-Asn-Glu-结构中的酰胺基团更易水解，位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。
1、1、2氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有两种，一是溶液中有过氧化物的污染，二是多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中，Met、Cys和His、Tyr等最易氧化。氧分压、温度和缓解溶液对氧化都有影响。
1、1、3水解：多肽中的肽键易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。
1、1、4形成错误的二硫键：多肽药物几乎都有二硫键，二硫键对于多肽药物生物活性是至关重要的。二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键，导致三维结构改变和活性丧失。
1、1、5消旋：除Gly外，所有氨基酸残基的a碳原子都是手性的，易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。
1、1、 6变性、吸附、聚集或沉淀：变性一般都是与三维结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常中间体的溶解度低，易于聚集，形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。蛋白质的表面吸附是其储存、使用过程中遇到的另一个问题，如IL-2在进行灌注时会吸附在管道表面，造成活性损失。
二、 多肽药物的给药和吸收途径
吸收是指药物透过人体的皮肤或粘膜进入到组织间隙，经毛细血管或毛细淋巴管回流到血液循环的过程。因给药部位不同，造成药物吸收过程和进入进入循环后流经的脏器也不同。这是药物制备要考虑的重要方面。
1、静脉注射药：静脉注射药则直接进入血液循环，但是药物需要经肺循环和体循环动脉到达靶部位而发挥作用。
2、口服给药：口服给药是最受人们欢迎的给药途径，多肽类药物也不例外。但是正常情况下，大多数肽类药物很少或不能经胃肠道吸收。其主要原因有：（1）多肽分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障；（2）胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可降解多肽；（3）吸收后易被肝脏消除；（4）存在化学和构象不稳定问题。目前研究的重点放在克服前两个障碍，既如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。使用吸收促进剂来提高生物膜通透性是目前研究中采用的主要方法。大量研究还表明吸收促进剂具有多肽特异性。提高生物膜通透性的其它方法还有：（1）多肽与VB12连接，通过受体介导吸收；（2）用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性。克服多肽口服吸收酶的途径有：（1）用PEG修饰多肽，抵抗酶解（2）使用酶抑制剂；（3）应用微粒制剂；（4）应用纳粒制剂（5）应用生物粘附性颗粒。直径为100nm的PEG纳粒在肠道中能大部分被吸收，突破酶障和膜障。
3、直肠给药：有研究在5-甲氧基水杨酸钠存在下，胰岛素由直肠吸收后到达大循环的途径。直肠给药后切开胸导管取淋巴管，测定淋巴液和血中胰岛素，与具有完整胸导管时比较，血中胰岛素量降低很多，而淋巴液中含量甚高，证明胰岛素在直肠吸收后主要经淋巴系统进入血液循环。
4、鼻腔给药：鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔粘膜上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较大，毛细血管内皮具有空隙。所有毛细血管的基底膜呈漏孔状。小静脉内膜虽完整，但其基底膜以及平滑肌细胞呈高度多孔性。药物可以有两种方式穿过粘膜，一是通过水溶性细胞间隙；二是通过粘膜中的脂质载体通道。由于细胞间隙的直径一般为0.4-0.8nm，只有直径大于0.7nm的生物分子不能自由通过细胞间隙。这具有较高的渗透性利于药物吸收，药物可直接进入血液循环，避免肝脏首过效应与胃肠道相比，鼻腔粘膜处的PH值和酶对多肽、蛋白质破坏性要小，低分子量的药物及易被吸收进入血液循环。对分子量教大的多肽，如降钙素、胰岛素等，在合适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药法和喷雾给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。
5、肺部给药：肺的吸收表面积有140m2，血流量达5000ml/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应。肺泡壁比毛细血管壁通透性好。
6．眼部给药：眼结膜含有丰富的毛细血管网和丰富的毛细淋巴管网，眼部给药与皮下和肌肉注射一样吸收迅速，可以避免肝脏首过效应，眼组织与其它组织或器官相比，对于免疫反应更不敏感。
7、注射给药：皮下组织和肌肉组织中，含有丰富的毛细血管网，皮下或肌肉给药可以经此途径进入血液循环系统。但是多肽药物经淋巴系统吸收是一个崭新的课题。
8、口服给药，采用舌下含化和口腔粘膜方式。多肽药物可通过口腔粘膜吸收进入毛细血管或毛细淋巴管而发挥作用，药物可以避免开肝脏的首过效应，但缺乏形态学证据。
人们对于多肽类药物的给药途径，进行深入的研究。有些技术还不能达到治疗需要的血液浓度，有的在释放、吸收方面还存在较大问题，如制法简单的片剂，其缺点是剂量较大。基因工程多肽药物在未来将是多肽药物进入实际应用的最活跃领域。随着多肽给药方式和吸收途径的研究进展，这将是一个很有前景的产业。
